SMA Negeri 2 Cirebon resmi berdiri berdasarkan SK. Depdikbud No. 109/SMA/B/III/67 tanggal 1 Januari 1967, Dan merupakan gabungan dari SMA Wahidin dan SMA SWAGATI. Upacara peresmian dilaksanakan secara sederhana dan khidmat pada tanggal 28 Januari 1967 di bangsal SMA Negeri 2 Cirebon dipimpin wakil Kepala Inspeksi SMA Bapak Sundoro (alm), Hadir dalam upacara tersebut antara lain : Bapak R. Markum (Direktur SMA 1), Letkol Sriyadi SH (Wakil Pepelrada), Bapak Drs. Sugiyanto ( Kepala Dinas SMA di Jakarta).
Kepala Sekolah yang pernah menjabat di SMA Negeri 2 Cirebon sebagai berikut :
- Bapak R. Abdullah (1967-1968)
- Bapak Bumita Sastradiredja (1968-1977)
- Bapak E. Noeroni (1977-1985)
- Bapak Drs. Sukardi K. (1985-1987)
- Ibu Dra. Eni Sukaeni (1987-1990)
- Bapak Drs. Sumaljo Iskak (1990-1996)
- Ibu Dra. Hj. Rochaeni (1996-1998)
- Bapak Drs. Ferry Supeno (1999-2008)
- Bapak Drs. H. Wirsad Y, M.Pd (2008-2010)
- Bapak Dr. H. Suroso, M.Pd (2010-2015)
- Bapak Drs. H. Totong Muslihat, M.M (2015-2019)
- Bapak Drs. H. Candra M.Pd (2019-2021)
- Bapak Dr. Nendi S.Pd.,M.M (2021-sekarang)